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时间：2022-03-10 点击： 次 来源：不详 作者：佚名 - 小 + 大
来源:清华大学 近日 科技部高技术研究发展中心 （基础研究管理中心） 发布2021年度中国科学十大进展 清华大学医学院饶子和院士、 娄智勇教授、闫利明老师团队 与上海科技大学高岩等 “揭示SARS-CoV-2 逃逸抗病毒药物机制” 从310项候选进展中脱颖而出 该成果揭示了 新冠病毒转录复制机器的 完整组成形式 明确了病毒mRNA加帽的分子机制 提出了新冠病毒 逃逸核苷类药物的机制 发现了新的抑制剂作用靶点 为发展和优化抗病毒药物 提供了关键的结构基础  病毒转录复制艺术效果图肆虐至今的新冠疫情全球大流行，将冠状病毒又一次带入公众视野。冠状病毒是目前已知RNA病毒中基因组最大的一种病毒，这样的特征使得冠状病毒在复制过程中，需要通过一系列复杂的生物学过程，保证病毒复制的稳定性和准确率，同时对抗宿主和外界环境的攻击。在新冠疫情中，庞大的感染基数下病毒突变株不断出现，已有的疫苗、抗体等抗病毒手段，由于其主要针对突变率较高的Spike蛋白，面对新的病毒突变株，效果会出现一定幅度的减弱。因此，从结构生物学的角度解析新冠病毒生命过程的分子机制，寻找在各型突变株中都高度保守的病毒转录复制酶，是研发广谱抗新冠病毒药物的关键途径，也是此次饶子和院士、娄智勇教授、闫利明老师团队研究成果的核心所在。  新冠病毒转录复制周期示意图 新冠病毒mRNA加帽、基因组复制矫正与逃逸核苷类抗病毒药物的分子机制在病毒学研究领域，不同病毒的转录复制机制各具特点。对于冠状病毒而言，病毒基因组编码的16个非结构蛋白通过精密的时空顺序，组成一系列复杂精巧的超大蛋白质机器—“转录复制复合体”，负责病毒在宿主细胞内的全部转录复制过程。在转录复制复合体工作的过程中，一个重要步骤是对病毒的mRNA进行“加帽”，通过“帽结构”帮助病毒mRNA逃逸宿主的天然免疫，维持mRNA在细胞内的稳定性。在研究人员的眼中，非结构蛋白在各种新冠病毒突变株中都十分重要且高度保守，是开发广谱抗新冠病毒药物的关键靶点。   团队合影秉持这样的认知与思路，饶子和、娄智勇、闫利明老师的团队与上海科技大学的合作团队一起，通过冷冻电镜技术，首次明确了新冠病毒mRNA加帽过程中的关键酶分子，解析了转录复制复合体在“加帽”中间过程关键状态的三维结构，揭示出新冠病毒mRNA加帽、基因组复制矫正与逃逸核苷类抗病毒药物的分子机制。 这些发现，不仅在促进新冠病毒的科学认知方面受到国际同行的广泛认可，而且为新型抗新冠病毒药物的研发提供了科学依据。  新冠病毒mRNA加帽的中间过程这并不是研究团队偶然间取得的重要成果。在基础生物学领域，病毒的转录复制机制研究不是最热门的研究方向，但饶子和带领的团队长期专注于这一细分领域。早在2003年非典疫情爆发之际，饶子和便率领团队快速反应，在世界上率先解析了首个SARS病毒主蛋白酶的三维空间结构，并在此基础上研发出抗病毒广谱抑制剂，成为抗击非典的重要科学力量。直至今天，许多主蛋白酶抑制剂的设计思路仍沿袭于此。  闫利明老 师带 领团队成员进行蛋白质 的冷 冻电镜三维重构与分析 从SARS非典疫情到MERS中东呼吸综合征，再到近期的新冠疫情，研究团队持续深耕，积累下丰富的研究谱系。 19年来，饶子和带领的团队先后发表与冠状病毒相关的研究论文56篇，被引用8860次，4类小分子药物或中和抗体药物获批开展临床试验。“对冠状病毒科学问题研究的延续性、深入性、前瞻性，是饶老师团队近20年研究工作最显著的一个特点。”娄智勇说。 课 题组用高效液相色 谱分析蛋白质 性质 博观而后约取，厚积方能薄发。在一般的生物学研究中，成功表达、纯化一个蛋白质，往往需要较长时间的尝试。而为了与病毒赛跑，在新冠病毒基因序列公布后，闫利明带领的一支队伍，在不到3周的时间里便表达、纯化得到新冠病毒转录复制的所有核心蛋白。在娄智勇看来，正是依赖于多年来在冠状病毒研究领域的科研积累，面对突发的新冠疫情，团队才能迅速做出有价值的研究工作。 时至今日，对新冠病毒的研究，不仅关乎基础科学认知，更关系到疫情防控实效与社会公共卫生状况。此次“揭示SARS-CoV-2逃逸抗病毒药物机制”的研究结果，使得科研人员能够向前一步，通过基础研究回应社会需求，阐明新冠病毒逃逸宿主天然免疫和核苷类抗病毒药物的机制。未来，立足于“原创性、新靶点、新机制”的构想，研究团队也希望能够与来自药物化学等领域的更多团队合作，发展全新的抗病毒抑制剂。当然，这需要更多团队的协作与更长时间的孵化。   实验室门口成果展示墙认知无止境，研究亦不止步 从2003年至今，饶子和带领的团队 始终在冠状病毒的转录复制复合体领域进行研究 未来新冠疫情终将会过去 但团队依然会持续研究 病毒生命周期中的关键科学问题 “对于基础生物学研究而言 热度并不是研究的驱动力 专注于解决研究领域本身有待解决的科学问题 才是我们持续下去的原因 师道既尊，学风自尚 站在巨人的肩膀上不断探索科学前沿 是我们整个队伍前行的动力” 娄智勇说 ● 文字 张静 图片｜医学院 排版 杨天舒 编辑 高原 杨天舒 赵姝婧
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