遗传学家谈新冠：有害突变积累能使病毒崩溃，重视突变消融

　　原标题：遗传学家谈新冠：有害突变积累能使病毒崩溃，重视突变消融

　　随着新冠肺炎（COVID-19）疫情在全球持续发展，迄今为止科学家们已将巨大的精力集中在潜在的治疗策略上。当地时间4月6日，国际学术期刊《自然》出版商Nature Publishing Group旗下的期刊Heredity（《遗传》）在线发表文章指出，应关注种族遗传学中的“突变消融（mutational meltdown）”效应在COVID-19治疗方法探索中的作用，即研究能够使病毒有害突变积累的方法，促进病毒种群的灭绝。

　　美国亚利桑那州立大学生命科学学院教授、遗传学家Jeffrey D。 Jensen与Michael Lynch在文中表示，对于新冠病毒而言，

　　在患者人群中诱导突变消融的产生能够促进消除病毒，有利于发现潜在治疗方法。同时，利用种群遗传学理论对于解决当前全球面临的公共卫生问题有重大作用。

　　Jensen团队的实验室（Jensen Lab）开发了用于描述和量化生物进化过程的理论和统计方法，通过分析实验数据推动了解选择性和适应性效应的潜在分布。

　　他们表示，此前的针对抗病毒药物法匹拉韦（favipiravir）应用于甲型流感治疗的研究表明，低浓度下病毒存在潜在适应性。但是，在较高浓度下，病毒突变以接近线性的速率积累，直到达到转折点为止，在该转折点处能观察到突变的积累急剧增加，随后病毒种群崩溃。

　　有害突变积累可导致病毒种群灭绝

　　所谓突变消融，是指在种群遗传学领域，由于有害突变的积累，种群可能灭绝，这一过程此前已在理论上和实验上被深入研究。科学家们指出，理解这种效果的关键是考虑自然选择的功效。

　　从生物进化与遗传学角度而言，因为存在更多的破坏而不是改善基因组功能的方法，绝大多数影响适应性的新突变都是有害的而不是有益的。因此，如果增加突变率，则结果是对病毒有害的变体过量过多

　　如果突变压力足够大，自然选择将无法清除有害突变的输入，因此这些变异可能会保留在种群中，甚至达到固定状态。这种有害的负荷进一步限制了自然选择清除其他变体的能力，从而允许更多有害的突变积累和修复，依此类推形成的雪球效应可能导致种群最终灭绝。

　　作者们还指出，与靶向特定基因组区域的药物机制相反，这种有害突变的输入是全基因组效应，在病毒所有功能必需的基因组区域上都注入了有害变异。

　　事实上，这一理论模型早在1990年代就已经被科学家们掌握，他们认为，突变消融对于消除种群的作用取决于细胞种群的承受能力、种群的绝对增长率、突变的有害作用和突变率。

　　2019年，中国科学院北京基因组研究所吕雪梅研究组等团队也曾发文称，肿瘤生长中会积累大量对肿瘤细胞有害的突变，而肿瘤群体大小、有害突变速率（mutation rate）和突变效应（mutational effect）决定了肿瘤群体存亡的命运。

　　Jensen等人表示，在这种模型下，如果有害突变的输入足够高，则繁殖个体的数量将下降，突变消融对于诱发患者体内病毒种群的灭绝有积极作用。

　　法匹拉韦等治疗方法与新冠病毒突变消融相关

　　研究人员提到了对新冠肺炎具有潜在疗效的药物法匹拉韦（favipiravir），它已被证明能抑制流感等病毒的RNA依赖性RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp）。

　　值得特别指出的是，法匹拉韦用于治疗甲型流感病毒（IAV）的体外研究表明，这种抑制剂存在与病毒突变消融模型的相关性。

　　据悉，法匹拉韦是治疗流感的境外上市药物，已于今年2月正式获得国家药监局批准上市，成为疫情期间全国第一个批准上市的对新冠肺炎具有潜在疗效的药物。

　　“法匹拉韦”由日本富山化学工业株式会社（Toyama Chemical Co。，Ltd）研发，于1999年申请化合物专利，2014年获日本的条件性许可并上市，用于流感的抗病毒治疗，法匹拉韦是其商品名。

　　据日本NHK报道，由于担心潜在副作用风险，2014年上市后，法匹拉韦一般只作为其他流感治疗手段无效后的治疗药物进行使用。

　　今年2月15日，在国务院联防联控机制新闻发布会上，科技部生物中心主任张新民表示，针对其对于新冠肺炎疗效的临床试验结果显示，法匹拉韦具有较明显的疗效和较低的不良反应。

　　根据2017年研究人员对于法匹拉韦和奥司他韦（Oseltamivir）在甲型流感治疗中的联合作用研究结果，病毒对药物的抗性突变似乎实际上加速了种群下降，原因是病毒种群中相关有害变异的“搭便车（Hitchhiking）”效应。

　　简单来讲，这一事实表明，在高于临界突变率时，病毒的大量突变可能减轻有益突变之间的竞争，或者甚至可能关闭（病毒对药物的）适应过程。

　　作者们表示，法匹拉韦的临床试验结果表明，与其他经过测试的药物治疗相比，其对于病毒的清除速度更快。但相比于经过更深入研究的其对于消除甲型流感病毒的机制，新冠病毒存在大量生物学差异，需要进一步的体外研究以理解它的突变消融机制。

　　因此，尽管仍然需要探索许多关键问题，作者们认为，迄今为止的结果证明了在新冠病毒治疗中诱导突变消融的潜在价值，同时突出了利用种群遗传学理论解决相关公共卫生问题的重要性。

责任编辑：郑亚鹏